Ha origine a Cagliari, dal nord-est della città, e si dirige verso l'est dell'isola rimanendo nell'entroterra, attraversando la località di San Gregorio, la gola di rio Cannas e San Priamo, dopo il quale arriva in prossimità della costa. Prosegue quindi verso nord su un tracciato più ampio e attraversa i comuni di Muravera, Villaputzu e la piccola frazione di Quirra. Entra quindi nella provincia di Nuoro (Ogliastra), rimanendo sempre a qualche chilometro dalla costa; attraversa le località di Tertenia, Cardedu, Bari Sardo e Tortolì.

L'Orientale Sarda sotto monte Tului (Dorgali - NU)

Proseguendo, attraversa Lotzorai e Baunei,  dopo il quale il tracciato diventa leggermente più impervio ed entra  maggiormente nell'entroterra. Valicata la Genna Arramene, la Genna  Coggina, la Genna Sarbene, la Genna Cruxi e la Genna Silana, la strada  entra nel Nuorese. Il primo centro che attraversa, dopo oltre 50 km  disabitati, è Dorgali, dove inizia a deviare verso la costa; prosegue quindi per Orosei, importante centro turistico (da dove è possibile raggiungere Nuoro per mezzo della strada statale 129 Trasversale Sarda, per poi arrivare dopo diversi chilometri al capoluogo della Baronia Siniscola e poi a Posada. Dopo pochi chilometri entra nella provincia di Sassari.

Il primo centro che si incontra è Budoni (qui la strada è praticamente sulla costa) e San Teodoro; in seguito si arriva a Porto San Paolo, di fronte al quale si trova la famosa isola Tavolara; prima di entrare a Olbia è possibile accedere all'aeroporto della città, il più importante del nord della Sardegna. Valicato il capoluogo, la strada si articola verso l'interno spostandosi dalla costa per dirigersi verso Arzachena, quindi termina innestandosi sulla strada statale 133 di Palau a circa un chilometro da Palau, nota località della costa nordorientale.

La vecchia cantoniera di Bidiculai, sulla SS 125 - Urzulei - NU

È particolarmente apprezzata dai mototuristi, in virtù delle innumerevoli curve e dei paesaggi spettacolari che attraversa.

Il primo tratto ha inizio da Monti, innestandosi sulla nuova strada ANAS 319 di Monti (tratto dismesso della strada statale 199 di Monti) per proseguire in direzione di Alà dei Sardi, Buddusò (dopo il quale entra nella Provincia di Nuoro), Bitti fino a Nuoro. Termina dopo esser usciti dalla città a sud e incrociato la circonvallazione di Nuoro, dopo 102,100 km.

Il secondo tratto ha inizio dal termine della SS 389 var nei pressi del bivio di Villagrande Strisaili in corrispondenza del km 171,200 e termina dopo pochi chilometri innestandosi sulla strada statale 198 di Seui e Lanusei (lunghezza pari a 8,000 km).

Il tratto centrale è stato dismesso il 7 marzo 1997  a seguito della costruzione della SS 389 var, caratterizzata da un  tracciato molto più lineare che permette un attraversamento più veloce  della zona del Gennargentu. La porzione dismessa tra lo svincolo di Fonni e il paese stesso è stata inserita nell'itinerario della SS 389 dir/B, mentre la restante parte è stata consegnata alla Provincia di Nuoro  che ne ha attualmente chiusa al transito una consistente parte,  destinata al solo transito locale per attività agro-pastorali. Questo  tratto ha inizio dall'uscita sud di Nuoro. Attraversa i centri di Mamoiada e Fonni, valicato il passo di Correboi, attraversa la frazione villagrandese di Villanova Strisaili e termina sulla SS389 var nei pressi di quest'ultimo centro abitato.

La parte di nuova costruzione venne inizialmente integrata  nell'itinerario della SS 389 stessa, salvo venir poi riclassificata  provvisoriamente nel corso del 2008 come nuova strada ANAS 318 Nuoro-Villagrande^[3], ed infine classificata SS 389 var nel 2011.

La strada dal percorso lungo e tortuoso è particolarmente apprezzata dai mototuristi, in virtù delle innumerevoli curve e dei paesaggi spettacolari che attraversa. Nel tratto che va dalla zona di Pratosardo, alle porte di Nuoro, fino a Buddusò, la strada attraversa delle foreste di Sughero ad oggi ancora utilizzate per la produzione del sughero. Tra Bitti e Buddusò il percorso costeggia la nuraghe Loelle.